MITOMYCINS

TOTAL SINTESIS MITOMYCINS

Mitomycins adalah antibiotik antitumor yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycins memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh. Mitomycins merupakan obat antitumor yang efektif karenanya digunakan untuk beberapa jenis penyakit kanker, seperti kanker kandung kemih, rahim dll. Dimana dalam menjalankan fungsinya sering dikombinasikan dengan obat lainnya.

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involveddalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawamitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Berikut ini merupakan tahapan-tahapan pada sintesis mitomycin.

    

Pada mekanisme reaksi di atas, dalam masing-masing tahapan terjadi beberapa proses reaksi yaitu sebagai beikut. 

Step 1

   

Pada tahap ini adanya katalis asam (aseptor) dikloro metoksi metana atau TiCl₂ menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil untuk lepas sehingga terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Step 2

Pada tahap ini terdapat reagen mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid), dimana reagen ini mudah menjadi radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan menjadi radikal pula. 

 mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) berubah menjadi radikal

Selanjutnya radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. 

Step 3

Pada tahap ini terjadi 3 step : 

1.      Reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat

2.      Rreagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester

3.  Air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

Step 4

Dalam tahap ini dengan menggunakan pelarut aseton terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

Step 5

Tahapan ini berlangsung 2 step yaitu :

Pertama, terjadi delokalisasi membentuk keton

Kedua, terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

            Step 6 

            Step 7

Pada tahap ini Zn sebagai reduktor akan mereduksi O menjadi OH dengan asam asetat sebagai pelarut.

Step 8

Pada step 8, BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut

Step 9

Pada tahap ini terjadi pembentukan epoksida dari dioksan.

Step 10

Pada tahap akhir, cincin epoksida akan membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

 Pembentukan Cincin Medium

Mekanisme Pembentukan Cincin Medium

Step 1  : Terjadi reaksi substitusi – OMe dalam suasana asam

Step 2  : LAH sebagai reduktor akan mereduksi CN menjadi NH₂

Step 3  : Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol mengubah suasan menjadi asam (mengasamkan).

Step 4 dan 5  : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Daftar Pustaka :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins

The art and sciences of total synthesis

Sintesis kimia pertama kali ditemukan oleh Friedrich Wohler yang menemukan bahwa substansi organik, urea dapat diproduksi dari material starter anorganik pada tahun 1828, dimana hal ini yang menjadi batu loncatan dalam kimia.

Tujuan total sintesis adalah untuk menemukan rute baru dari sintesis untuk molekul target yang telah diketahui rutenya. Terkadang tidak ada rute dan ahli kimia berharap dapat menemukan rute alternatif lain untuk pertama kalinya. Satu tujuan penting sintesis total adalah untuk menemukan reaksi kimia baru dan reagen kimia yang baru.

Saat ini total sintesis bahan alam berasosiasi dengan pemilihan yang penuh cita rasa dan bijaksana dari molekul target yang penting yang menantang dan disukai secara biologis; penemuan dan ciptaan dari strategi sintesis baru dan teknologi; dan eksplorasi dalam biokimia melalui desain molekular dan ilmu mekanistik.

Langkah selanjutnya dalam bidang ini adalah untuk membantu dengan meningkatkan isolasi dan karakterisasi dari molekul target baru dari alam, ketersediaan reagen baru dan metode sintesis, dan informasi serta teknologi otomatis. Peningkatan seperti itu diharapkan membawa kekuatan dari sintesis organik mendekat, bahkan melebihi batasan yang dibuat oleh alam, yang pada saat ini, dan meskipun banyak keuntungan yang diperoleh masih terlihat sangat jauh.

Pada saat ini, kimia bahan alam telah banyak menarik minat. Senyawa baru, lebih atau kurang kompleks, lebih atau kurang berguna, secara konstan ditemukan dan diinvestigasi. Untuk penentuan dari struktur, arsitektur dari molekul kita saat ini telah memiliki alat-alta yang luar biasa, yang terkadang dipinjam dari kimia fisik.

Setelah penemuan wohler yang selanjutnya menjadi pencapaian besar dalam sejarah total sintesis adalah sintesis asam asetat dari elemen karbon oleh Kolbe pada tahun 1845. Hal ini signifikan dalam sejarahnya bahwa pada publikasinya di than 1845, Kolbe menggunakan kata “sintesis” untuk pertama kalinya untuk menggambarkan proses dari pembuatan senyawa kimia dari senyawa lain.

Sedikit penemuan dari abad ke 20 dapat mengklaim kemahsyuran lebih tinggi dari pada penisilin. Ditemukan pada tahun 1928 oleh Alexander Fleming, didalam sekresi dari kuman Penicilium notatum, penisilin menunjukkan sifat antibakterial yang luar biasa oleh Chain dan Florey. Mengikuti usaha perkembangan luar biasa yang dikenal sebagai Anglo (proyek penicilin ameria) senyawa tersebut dikenalkan sebagai obat selama perang dunia ke 2 dan menyelamatkan hidup yang tak terhitung.

Struktur molekularnya mengandung unik dan cincin b-lactam tegang dibawah awan yang kontrofersial hingga Dorothy Crowfoot-Hodgkin mengkonfirmasinya dengan analisis kristalografi X-ray. Penisilin kemudian secara cepat menjadi target sintesis yang berharga yang menarik minat dari pemain utama dalam total sintesis pada saat itu. Akhirnya, Sheehan dan Henery-Logan di Massachusetts institute teknologi yang menemukan sintesis penisilin 5 dengan total sintesis dari molekul ‘mengaggumkan’. Dengan batu loncatan ini, kelas baru dari bahan alam saat ini terbuka menjadi manipulasi kimia dah babak baru total sintesis dimulai

Sumber :

The art and sciences of total synthesis

https://en.wikipedia.org/wiki/Total_synthesis

Sintesis Total

Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana).Sintesis total pertama senyawa organic dilakukan pada abad 19 oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur ,yang diperlihatkan pada gambar berikut :

Bahkan dalam sintesis organic modern, strategi sintesis yang mirip telah diaplikasikan dalam sintesis asam amino :

 

Sumber : http://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38

 Adapun contoh penggunaan dalam sintesis total yaitu Sintesis total Taksol Mukaiyama (konstruksi cincin B). Mukaiyama menggunakan reaksi ini pada sintesis total taksol (1999), reaksi pertama dengan ketena silil asetal dan magnesium bromida yang berlebih:

reaksi kedua dengan ligan kiral amina dan katalis garam triflat:

Halogenasi Produk Alamiah

Selama abad terakhir, sintesis total produk alami telah maju dengan kecepatan yang luar biasa, dengan banyak prestasi sintetis yang menantang di hampir semua kelas senyawa. Sintesis total alkaloid yang sangat kompleks, terpen, peptida, dan poligami telah banyak, sehingga mungkin beberapa orang berpendapat bahwa jumlah tantangan yang tersisa untuk diatasi semakin berkurang. Namun, sementara banyak kelas produk alami telah ditaklukkan oleh sintesis total, salah satu pencantuman paling jelas terhadap tren ini adalah produk alami halogenasi.

Awalnya dianggap keingintahuan yang tidak jelas, senyawa organohalida yang terjadi secara alami sangat melimpah, terutama di kalangan organisme laut. Sebenarnya, sekitar 5000 senyawa ini telah diisolasi dan dikarakterisasi sampai saat ini. Struktur alami ini meliputi terpen, acetogenins, alkaloid, peptida, dan aromatik; Sebagian kecil dari ini (1 - 7) ditunjukkan pada Gambar 1.15 Ahli kimia sintetis saat ini memiliki alat untuk mudah mengakses banyak produk alami ini, termasuk yang memiliki cincin aromatik terhalogenasi (yaitu russuphelol, 3), halida primer (yaitu konvolusi hitamida B, 5), atau atom halogen yang bersebelahan dengan karbonil (yaitu kavernikolin 1, 7). Namun, ada banyak produk alami halogenasi yang oleh para ahli kimia sintetis saat ini tidak memiliki jalur pendekatan yang andal. Empat senyawa yang tersisa pada Gambar 1 (peyssonol A (1), haterumaimide L (2), halomon (4), dan laurencin (6)) mungkin tidak tampak sangat kompleks, namun ini sebenarnya merupakan contoh senyawa kimia sintetis yang dimiliki secara tradisional. Berjuang untuk mensintesis secara efisien dan / atau biomimetis

Sebagai contoh, peyssonol A (1) dan haterumaimide L (2) adalah produk dari siklisisasi poliester halonium, reaksi yang disempurnakan oleh enzim tetapi tidak memiliki ikatan sintetis yang efektif secara luas. Produk halomon sederhana yang sederhana (4) telah difungsikan melalui enenoselektif alkena dihalogenasi enansioselektif, sebuah proses yang menarik perhatian baru beberapa kelompok kimia organik karena sebagian besar masih belum terpecahkan. Akhirnya, laurencin (6) adalah salah satu dari hampir 100 bromoeter cincin medium alami, yang disusun secara tipikal oleh bromoetherifikasi prekursor linier. Sekali lagi, ini adalah proses yang alamnya cukup efisien dengan enzim, namun tidak memiliki mitos dalam bidang sintesis organik. Bagian berikut akan membahas secara rinci masing-masing kekurangan yang dirasakan berdasarkan preseden literatur yang merinci metodologi yang saat ini tersedia untuk mengatasinya.

Skema 1. Mekanisme umum untuk siklisasi poliester halonium, serta prevalensi produk semacam itu di alam, dikategorikan oleh identitas halogen

GUGUS PELINDUNG PADA SINTESIS ORGANIK

GUGUS PELINDUNG PADA SINTESIS ORGANIK

Pengertian Sintesa Organik

Senyawa organik pada umumnya dihasilkan oleh organisme hidup (makhluk hidup). Dalam tubuh makhluk hidup senyawa organik disintesa melalui proses biosintesa dan dikatalisis oleh biokatalis yang disebut enzim yang sangat spesifik. Biosintesa lebih dikenal dengan nama metabolisme dengan proses in vivo, sehingga produk sintesanya dikenal dengan nama metabolit. Ada dua jenis hasil metabolisme yaitu metabolit primer yang fungsinya jelas (Biokimia) dan metabolit sekunder yang fungsinya belum jelas pada makhluk hidup (senyawa hasil alam =natural product)

Kandungan senyawa organik khususnya metabolit sekunder dalam makhluk hidup pada umumnya relatif rendah padahal kebutuhan akan senyawa-senyawa organik untuk berbagai kepentingan terus meningkat, sehingga ahli kimia organik berusaha mensintesa senyawa yang sama, mirip atau berfungsi mirip di laboratorium (in vitro). Meniru proses in vivo di laboratorium (in vitro) tentu sangat sulit sehingga prosesnya lebih tepat bila disebut sebagai proses semi sintetik. Proses semi sintetik mencakup transformasi metabolit primer dan sekunder menjadi senyawa lain yang lebih bermanfaat.

Di laboratorium kimia organik tentu saja ahli kimia organik sintetik sangat intens melakukan penelitian semisintetik. Demikian juga halnya ahli kimia indutri telah banyak menghasilkan produk sintetik seperti berbagai surfaktan, pupuk kimia, bahan-bahan farmasi, polimer (aneka plastik), zat warna, pestisida, bahan pewangi dan parfum, deterjen dan berbagai bahan desinfektan dan lain-lain.

Berbagai cara telah dilakukan oleh para ahli agar sintesa senyawa organik semakin maksimal dan semakin banyak jenis senyawa organik yang dihasilkan melalui proses sintetik.

Pedoman yang sangat penting untuk mencipta suatu sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah dua hal sebagai berikut :

1. Analisis

a.   Mengenal gugus fungsional dan molekul target (MT)

b.  Melakukan diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan reaksi-reaksi yang mungkin

c.  Memastikan bahwa reagen pereaksi hasil pemutusan (sinton) tersedia sebagai starting material

2. Sintesis

a.       Membuat rencana berdasarkan analisis starting material dan konsisi sintesis

b.      Bila tidak berhasil dalam sintesa dilakukan pengkajian ulang analisis.

Dengan demikian hal yang mutlak harus dipahami agar sukses dalam melakukan sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah memahami reaksi-reaksi senyawa organik maupun jenis-jenisnya serta mekanisme-mekanismenya.

Pendekatan Diskoneksi Beberapa Golongan Senyawa Organik

a.       Senyawa aromatic

Reaksi terhadao senyawa aromatik khususnya derivat benzena adalah substitusi elektrofilik, sehingga analisis didasarkan pada reaksi tersebut.

b.      Senyawa Organo Halida

Terdapat dua macam senyawa organo halida yaitu organo halida aromatik (Ar-X) dan halida alifatik (R-X). Untuk halida aromatik, melalui halogenasi (X2) yang umumnya adalah Cl2 dan Br2 dengan katalis AlX3 atau FeX3. Sedangkan untuk halida alifatik reaksi sintesanya lazim melalui reaksi substitusi nukleofilik. Walapun halida adalah merupakan nukleofil yang relatif lemah namun dengan penggunaan katalis akan dapat mengganti gugus (-OH) dari suatu alkohol. Reaktivitas alkohol adalah : tersier > sekunder > primer. Katalis yang biasa digunakan adalah asam yang akan memprotonasi gugus (-OH), menjadi H2O+ yang merupakan suatu gugus pergi yang sangat baik

c.       Senyawa alcohol

Alkohol lazin disintesa dengan mereaksikan senyawa karbonil dengan pereaksi Grignard (R-MgX) dengan reaksi umum sebagai berikut

Untuk alkohol 1 maka gugus samping (-R) dari alkohol tergantung dari pereaksi Grignard, sedangkan untuk alkohol 2 dan 3 tergantung pada pereaksi serta aldehid dan ketonnya

d.      Senyawa Eter dan Tioeter (Eter Sulfida)

Golongan eter (R-O-R) dan tioeter (R-S-R) mempunyai struktur yang mirip karena baik O maupun S berada pada satu golongan pada SPU yaitu golongan VIA. Sintesa eter paling lazim adalah melalui mekanisme Sn yang dikenal dengan sintesa Williamson dengan (RO = alkoksi atau PhO = fenoksi) sebagai nukleofil)

e.       Senyawa Karbonil

Senyawa karbonil adalah merupakan turunan atau derivat asam karboksilat melalui jalur sintesa melalui pendekatan diskoneksi.

f.        Senyawa alkena

Sintesa alkena adalah melalui jalur eliminasi dan yang umum adalah eliminasi air dari suatu alkohol (dehidrasi) atau dehidrogenasi (eliminasi HX). Sesuai dengan Hukum Sayitzev maka alkena yang banyak substituennya akan lebih muda terbentuk (stabilitas termodinamika)

Kemoselektivitas dan Gugus Pelindung

Reaksi kemoselektif artinya bahwa pereaksi hanya bereaksi dengan gugus fungsional yang dikehendaki (tertentu) atau hanya bereaksi sampai pada tahapan tertentu atau menghasilkan suatu produk dengan stereokimia tertentu (stereoselektif).

Pada prakteknya kemoselektivitas ini dilakukan dengan cara melindungi gugus yang tidak dikehendaki untuk berekasi dengan suatu gugus pelindung (protecting group). Pada akhir reaksi gugus pelindung dilepaskan dengan suatu pereaksi tertentu.

Gugus Pelindung

         Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Syarat pemilihan gugus pelindung :

1.   Mudah dimasukkan dan dihilangkan

2.   Tahan terhadap reagen yag akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi

3.   Stabil dan hanya akan bereaksi dnegan pereaksi khusus untuk mengembalikan gugus fungsi aslinya

4.   Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus

Penghilangan gugus pelindung dapat terjadi karena :

1.   Solvolisis dasa penguraian oleh pelarut. Contoh : hidrolisis, alkoholisis

2.   Hidrogenolisis

3.   Logam berat

4.   Ion fluoride

5.   Fotolitik

6.   Asam/basa

7.   Elektrolisis

8.   Eliminasi reduktif

9.   β-eliminasi

10. Oksidasi

11. Substitusi nukleofilik

12. Katalisis logam transisi

13. Enzim

Misalnya, dalam konversi etil 5-okso-hexanoat (1.76) menjadi 6-hidroksi-2-hexanon (1.77), diperlukan untuk memblokir gugus keton pertama dan kemudian gugus ester berkurang dengan LiAlH4. Gugus keton dilindungi sebagai asetal karena gugus asetal tidak bereaksi dengan reduktor LiAlH4. Pada tahap akhir gugus asetal dihilangkan dengan pnambahan asam. Keseluruhan skema transformasi ini diberikan dalam Skema 1.17.

Alkil eter dan alkoksialkil

Eter tetrahidropiranil yang stabil untuk basis dan perlindungan akan dihapus oleh asam-katalis hidrolisis. Misalnya, geraniol (1.60) dilindungi sebagai geraniol tetrahidropiranil eter (1.80) di hadapan piridinium p-toluenesulfonate (PPTs) reagen. Ini adalah eter dibelah dengan PPTs di ethanol 39 hangat (Skema 1.19).

Eter silil

Alkohol bereaksi cepat dengan trialkilsilil klorida (R3SiCl) untuk memberikan trialkilsilil ethers59 (ROSiR3) dengan adanya basis  amina  seperti  trietilamina,  piridin,  imidazole   atau   2,6-lutidine   (Tabel  1.2).   Tidak seperti 3-alkil halida, klorida trialkilsilil (R3SiCl) menjalani substitusi nukleofilik dengan mekanisme yang mirip dengan SN2 tersebut. Anion enolat yang diperoleh  dari  alkohol bereaksi dengan klorida trialkilsilil (R3SiCl), menghasilkan eter trialkilsilil (R3SiOR) oleh substitusi pada oksigen. Kekuatan luar biasa dari Si-O obligasi dikombinasi lagi C-Si panjang ikatan (Crowding kurang sterik) berfungsi untuk menstabilkan transisi seperti yang ditunjukkan dalam Skema 1,28.

Gugus pelindung diol secara umum

Diol (1,2 dan 1,3) secara umum melindungi O,O-asetal dan ketal. Asetal adalah senyawa dengan struktur umum RR1 C (OR2) (OR3), dimana R dan R1 mungkin adalah H (tapi tidak diperlukan), tetapi R2 dan R3≠ H. Ketal adalah bagian dari asetal dimana baik R maupun R1 adalah H.

Gugus pelindung amina secara umum

Gugus pelindung Imida dan amida: Kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan 1,82 dan amina. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida 1.81 juga memberikan yang sesuai amina (Skema 1,32).

gugus pelindung yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut :

1.mudah dimasukkan dan mudah dihilangkan

2.resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi

3.sedapat mungkin resisten terhadap berbagai macam varietas reagen