MITOMYCINS

TOTAL SINTESIS MITOMYCINS

Mitomycins adalah antibiotik antitumor yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycins memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh. Mitomycins merupakan obat antitumor yang efektif karenanya digunakan untuk beberapa jenis penyakit kanker, seperti kanker kandung kemih, rahim dll. Dimana dalam menjalankan fungsinya sering dikombinasikan dengan obat lainnya.

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involveddalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawamitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Berikut ini merupakan tahapan-tahapan pada sintesis mitomycin.

    

Pada mekanisme reaksi di atas, dalam masing-masing tahapan terjadi beberapa proses reaksi yaitu sebagai beikut. 

Step 1

   

Pada tahap ini adanya katalis asam (aseptor) dikloro metoksi metana atau TiCl₂ menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil untuk lepas sehingga terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Step 2

Pada tahap ini terdapat reagen mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid), dimana reagen ini mudah menjadi radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan menjadi radikal pula. 

 mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) berubah menjadi radikal

Selanjutnya radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. 

Step 3

Pada tahap ini terjadi 3 step : 

1.      Reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat

2.      Rreagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester

3.  Air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

Step 4

Dalam tahap ini dengan menggunakan pelarut aseton terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

Step 5

Tahapan ini berlangsung 2 step yaitu :

Pertama, terjadi delokalisasi membentuk keton

Kedua, terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

            Step 6 

            Step 7

Pada tahap ini Zn sebagai reduktor akan mereduksi O menjadi OH dengan asam asetat sebagai pelarut.

Step 8

Pada step 8, BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut

Step 9

Pada tahap ini terjadi pembentukan epoksida dari dioksan.

Step 10

Pada tahap akhir, cincin epoksida akan membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

 Pembentukan Cincin Medium

Mekanisme Pembentukan Cincin Medium

Step 1  : Terjadi reaksi substitusi – OMe dalam suasana asam

Step 2  : LAH sebagai reduktor akan mereduksi CN menjadi NH₂

Step 3  : Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol mengubah suasan menjadi asam (mengasamkan).

Step 4 dan 5  : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Daftar Pustaka :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins