TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

            Reserpine merupakan alkaloid indol yang pertama kali diisolasi dari akar ular india, Rauwolfia serpentina pada tahun 1952, dimana elusidasi strukturnya dilakukan pada tahun 1953 dan struktur alaminya di publikasikan pada tahun 1955. Reserpin merupakan agen medis sebagai antisikotik dan sifat antihipertensif.

            Reserpin secara ireversibel menghadang transport protein monoamin vesikular (VMAT) yang mencegah pergerakan dari serotonin bebas, norefinefrin dan dopamin ke vesikula penyimpan untuk dilepaskan kedalam celah sinaptik. Penambahan level VMAT dapat mencapai berminggu-minggu yang menyebabkan reserpin memiliki efek yang tahan lama. Reserpin jarang digunakan saat ini karena banyaknya efek samping yang dimilikinya.

            Jalur biosintesis reserpine dimulai dengan triptofan sebagai starting material, dan di konversikan menjadi triptamin oleh enzim dekarboksilase triptofan. Triptamin di kombinasikan dengan secologanin di dalam enzim sinthetase strictosidin dan hasil strictrosidin. Reaksi konfersi enzimatik yang beragam yang menyebabkan sintesis reserpin dari strictosidin.

            Sintesis reserpin bertujuan untuk mendapatkan pusat kiral paling banyak ke dalam molekul secepat mungkin. Tahapan awal dari sintesis reserpin dapat dilihat pada gambar di bawah ini :

                        6-metoksitriptamin dan senyawa dengan cincin E akan mengalami reaksi Diels-Alder  yang menghasilkan senyawa berupa benzoquinon dan metil-vinilakrilat.

            Senyawa benzoquinon dan metil vinilakrilat bereaksi, kemudian ia masuk ke keadaan transisi endo dan menghasilkan 3 pusat kiral pada cincin E. selanjutnya mengalami reaksi reduksi Meerwin-Pondor dimana gugus ester dari cincin E berubah menjadi keton dan mengalami siklisasi membentuk sikik 5. Selanjutnya senyawa tersebut di reaksikan dengan Br2 menghasilkan bentuk ion bromonium pada dasar mukanya, dan dilanjutkan dengan reaksi-reaksi berikutnya seperti skema diatas.

            Senyawa hasil tahap 1 kemudian direaksikan dengan CH₂N₂ dan Ac₂O sehingga aldehid pada cincin E berubah menjadi ester dan pada cincin D terdapat 2 gugus hidroksil,selanjtunya senyawa tersebut kehilangan formaldehid sehingga cincin D berubah menjadi rantai terbuka dan mengalami aminasi reduksi dan berikatan dengan cincin A dan B menghasilkan senyawa seperti diatas. Penambahan cincin C dapat terjadi karena adanya senyawa NaBH₄ dan MeOH sehingga gugus keton pada cincin C dapat terlepas (dengan reaksi terlebih dahulu membentuk senyawa alkohol dan lain sebagainya) yang selanjutnya mengalami siklisasi membentuk cincin C.

                Tahapan selanjutnya senyawa dari tahap 2 memiliki konformasi yang paling stabil dimana konformasi ini tidak dapat berisomerisasi pusat dengan asam, selanjutnya direaksikan hingga menghasilkan intermediet yang direaksikan dengan asam pivalik, silena dan pemanasan dan dilanjutkan dengan metanolisis sehingga menghasilkan senyawa reserpin.

sumber :
https://en.wikipedia.org/wiki/Reserpine
The Life and Achievements of Robert Burns Woodward Long Literature Seminar July 13, 2009. Erika A. Crane